Statins and liver: safety  

 

Silivonchik N.N.

 

Наряду с бесспорными позитивными эффектами статинов в отношении снижения риска кардиоваскулярных заболеваний и осложнений предметом внимания специалистов и потребителей являются побочные, и одна из наиболее обсуждаемых проблем в рамках безопасности статинов – печеночные эффекты. Многолетний широкомасштабный опыт применения статинов, которые введены в клиническую практику в 1986 г., и огромное количество выполненных исследований позволили накопить доказательную базу и показать безопасность их применения, в том числе у пациентов с заболеваниями печени, создать практические рекомендации по их использованию.

 

Специфические эффекты статинов в отношении печени

Статины являются обратимыми ингибиторами микросомального фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA редуктазы), ключевого фермента каскада синтеза холестерина (ХС), конвертирующего HMG-CoA до мевалоната в печени.

Все статины влияют на печень: печень является 1) органом-мишенью для статинов, так как гепатоциты – главное место биосинтеза ХС, продукции липопротеинов и катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и 2) местом метаболизма статинов [4, 46, 57].

Специфическое влияние статинов на печень как на орган-мишень.Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотранферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы [13, 26]. Аналогичный эффект наблюдается в отношении других печеночных ферментов – щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и билирубина. Особенности бессимптомного повышения трансаминаз: 1) транзиторный характер, 2) развитие симптома в первые 12 недель лечения, 3) отсутствие корреляции биохимических отклонений с гистопатологическими изменениями печени, 4) отсутствие предсказательной ценности в отношении поражения ткани печени [5, 14, 22, 28, 60].

Механизм повышения уровня транс-аминаз неясен. Считается, что это происходит в результате изменения липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящего к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь. Этот эффект присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам  [14, 19, 31, 80].Для более полного определения феномена отклонения печеночных ферментов в отсутствие гепатотоксичности адаптирован термин «трансаминит» [31].

Читайте статью для пациентов о побочных эффектах статинов на http://centr-zdorovja.com/statiny-pobochn-effekty/. Узнайте, насколько опасны статины для печени, повышают ли эти лекарства сахар в крови, какие другие проблемы они вызывают. Определите, нужно вам принимать эти таблетки или нет. Разберитесь, как нейтрализовать побочные эффекты статинов, чтобы не страдать от слабости, боли в мышцах, нарушений памяти и концентрации внимания.

Печеночный метаболизм статинов. Метаболизм статинов в печени требует определенных составляющих. Транспортные функции печени в отношении статинов, как и ряда других лекарственных средств, осуществляются с помощью переносчиков: OATP1B1 (Organic anion transporting polypeptide 1B1), P-go и MRP2. Элиминация всех статинов за исключением правастатина происходит путем оксидации ферментами цитохром Р450. Различные статины метаболизируются разными ферментами: ловастатин, симвастатин, аторвастатин – CYP3A4, флувастатин – CYP2C9; правастатин выделяется в неизмененном виде [60, 86].

Транспорт и элиминация статинов рассматриваются в качестве почвы лекарственного взаимодействия и безопасности как статинов, так других совместно применяемых лекарств.  

Особенности трансаминита

Исследования трансаминита касаются его частоты, зависимости от доз статинов, обратимости и возможности повторного назначения статинов, связи с выраженностью липидснижающего эффекта.

Распространенность. Частота бессимптомного повышения уровня транс-аминаз во множестве исследований с различными типами статинов не превышает 3% у всех статинов, независимо от их фармакокинетических характеристик. В большинстве исследований показано отсутствие различия частоты повышения трансаминаз на фоне статинов и плацебо [22, 64, 65, 67, 78]. Так, P. Thavendiranathan et al. (2006) на основании анализа баз Cochrane Collaboration, American College of Physicians Journal Club (42 848 пациентов) не установили достоверного увеличения случаев подъема печеночных ферментов [78].

Роль дозы статинов. Существуют доказательства и устоявшаяся точка зрения о наличии прямой связи между дозой статинов и частотой трансаминита: 1% – при низких дозах, 2–3% – при средних и высоких дозах. Так, по данным метаанализа M. Silva et al. (2006), относительный риск (RR) высоких доз статинов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% ДИ 3,27–6,16, Р<0,001) [71]. Согласно результатам метаанализа J.H. Hey-Hadavi et al. (2006) безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут), выявлена зависимость между частотой печеночных побочных эффектов и дозой: частота подъема трансаминаз была соответственно 0,1%, 0%, 0,2%, 0,5% (в группах плацебо – 0,2%) [39]. The National Lipid Association Statin Safety (США) констатирует, что частота бессимптомного повышения уровня трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%; этот показатель повышается до 2–3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [55]. Вместе с тем в ряде исследований доказательств этого не получено (табл. 1).

 

Таблица 1. Зависимость частоты повышения трансаминаз и дозы статинов

Исследование

/автор,

(препарат)

Число

Паци-

ентов

Дозы статинов / частота повышения трансаминаз

(в %), число пациентов (n)

с повышением трансаминаз

р

 

Плацебо

10 мг

20 мг

40

мг

80 мг

 

HRS [22],

(симвастатин)

20536

1,28

(n = 131)

1,35

(n = 139)

0,60

(n = 26)

> 0,05

Newman C.

et al. [61],

(аторвастатин)

14236

0,17

(n = 3)

0,11

(n = 8)

0,60

(n = 26)

> 0,05

EXCEL [17],

(ловастатин)

8245

0,1

(n = 2)

0,1

(n = 2)

0,9

(n = 11)

1,5

(n = 20)

> 0,05

AFCAPS /

TexCaps [30],

(ловастатин)

6490

0,3

(n = 11)

0,6

(n = 18)

> 0,05

 

Хотя связь подъема печеночных эффектов и доз статинов в ряде исследований наблюдалась, точная корреляция между дозами и печеночными осложнениями не определена.

Обратимость. В большинстве случаев трансаминит спонтанно исчезает без необходимости отмены статина, вероятно, вследствие адаптации или толерантности. Повышение лабораторных показателей обычно преходяще и исчезает самостоятельно при прерывании, уменьшении доз или даже продолжении лечения без их уменьшения, что было показано во многих исследованиях – около 70% случаев повышения уровня трансаминаз после начала лечения статинами разрешались самостоятельно [4, 5, 28, 57]. Этот факт привел многих клиницистов к поддержанию концепции возврата того же или другого статина после разрешения повышенного уровня трансаминаз с его последующей нормализацией [13, 38, 45].

M. Law и A.R. Rudnicka (2006), проанализировав результаты применения статинов у 180 тыс. больных, включенных в 21 крупное клиническое испытание длительностью в среднем около 3 лет, свидетельствовали о том, что частота повышения биохимических печеночных тестов в 3 раза и более по данным однократного анализа достигала 300 случаев на 100 тыс. человеко-лет, а при учете результатов двух последовательных анализов снижалась до 100 случаев на 100 тыс. человеко-лет (в группах плацебо составляла 200 и 40 случаев соответственно) [45]. По данным The National Lipid Association Statin Safety при оценке причин повышения трансаминаз у пациентов, принимающих статины, выраженное и стойкое повышение их уровня часто связано с лекарственным взаимодействием, а также наличием сопутствующих заболеваний и применением самой высокой дозы статинов [33, 55].

Связь с выраженностью липидснижающего эффекта. В некоторых исследованиях была показана связь повышения трансаминаз со снижением ХС-ЛПНП, в то же время в других – ее отсутствие.

Гепатотоксичность статинов

Рассматриваются критерии гепатотоксичности статинов, частота и риск, характер и механизм поражения печени, серьезные побочные эффекты и риск острой печеночной недостаточности (ОПН).

Критерии оценки. Главными признаками гепатотоксического действия препаратов являются отклонения лабораторных тестов, однако унифицированные критерии оценки связанного со статинами их отклонения отсутствуют. Постмаркетинговые исследования обычно определяют лекарственную гепатотоксичность как повышение АЛТ более двух-трех норм или конъюгированного билирубина более двух норм. Ряд исследователей принимают во внимание отклонения биохимических тестов в качестве клинически значимого проявления гепатотоксичности статинов только в том случае, если уровень АЛТ выше трех норм сочетается с повышением уровня общего билирубина выше двух норм в течение некоторого времени после начала приема лекарства. Позиция FDA (2000) относительно гепатотоксичности статинов: повышение АЛТ более 10 норм отличает гепатотоксичность от трансаминита [19].

Частота и риск. Клинически значимая гепатотоксичность, ассоциированная со статинами, ? экстремально редкое побочное явление. Исследователи проблемы считают, что при наличии признаков поражения печени у пациентов, получающих статины, следует искать другие причины: пациенты, леченные статинами, имеющие повышенный уровень АЛТ более 10 норм, часто имеют ассоциированные поражения или параллельно принимают другие препараты, которые взаимодействуют со статинами или могут индуцировать гепатотоксичность [23]. Согласно данным метаанализа с учетом баз MedLine/EMBASE, а также Cochrane Collaboration (18 исследований, 36061 пациент; 301062 человеко-лет), серьезные побочные эффекты статинов сопоставимы с плацебо [72].

Характер и механизмы поражения печени. В литературе описаны случаи поражения печени как гепатоцеллюлярного, так и холестатического, а также смешанного типов. Механизм поражения печени – идиосинкразический (иммуноаллергические реакции) [5, 66].

Серьезные побочные эффекты и риск острой печеночной недостаточности. Особую важность представляют серьезные побочные эффекты статинов, в первую очередь ОПН, частота которой и связь с применением статинов постоянно отслеживаются. Острая печеночная недостаточность –обобщающий термин для обозначения быстро развивающейся дисфункции синтетической способности печени, сочетающейся с выраженной коагулопатией (снижением ПТИ или увеличением МНО), обусловленной резким уменьшением массы функционирующих гепатоцитов. Тяжелая ОПН сочетается с печеночной энцефалопатией. Летальность без трансплантации печени составляет 80%.

Редкие случаи ОПН регистрировались в ответ на все снижающие холестерин лекарства. Метаанализ с учетом данных MedLine/EMBASE, базы Cochrane Collaboration, включающий 18 исследований (36061 пациент; 301062 человеко-лет), показал, что серьезные побочные эффекты статинов сопоставимы с плацебо (M.A. Silva et al., 2006) [72]. По данным K.G. Tolman, в отношении ловастатина частота ОПН составляет 1 на 1,14 млн пациенто-лет, что находится на уровне частоты идиопатической ОПН [80]. L.A. Garcia-Rodriguez et al. (2008) при оценке частоты ОПН у 100 тыс. потребителей розувастатина на уровне первичной медицинской помощи в Великобритании установили частоту ОПН, которая ассоциирована с приемом розувастатина, равную 0,4 (95% ДИ 0,2–1,0) на 10 тыс. человеко-лет [34].

В базе системы сообщений о побочных эффектах США с 1999 г. содержится информация о развитии одного случая ОПН на миллион назначений статинов. В то же время сообщается о такой же распространенности ОПН у лиц, не принимающих статины [45, 72]. По данным The National Lipid Association Statin Safety, экспертная группа гепатологов, которая оценивала побочное действие статинов, не смогла установить связь между изменениями лабораторных печеночных тестов и случаями развития полностью подтвержденной ОПН [26]. Эксперты сделали заключение о том, что 1) при использовании статинов ОПН развивается очень редко, но очень невысокий риск развития этого осложнения имеется при приеме любого статина, 2) вместе с тем повышение трансаминаз, в том числе и при высоких дозах статинов, не отчетливо ассоциируется с гепатитом или ОПН, 3) в случаях повышения печеночных ферментов на фоне статинов прогрессирование до гепатита или ОПН не наблюдалось.

Лекарственное взаимодействие

Статины в повседневной клинической практике очень часто назначаются совместно с другими препаратами, особенно у людей старшего возраста, которые обычно принимают несколько препаратов различных групп, что в силу особенностей их печеночного метаболизма ставит проблему лекарственного взаимодействия [36, 86]. Побочные эффекты лекарств могут быть результатом индукции (снижение терапевтического эффекта) или ингибирования элиминации (повышение токсичности вследствие эксцессивного эффекта) лекарств.

Согласно руководству the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (США), при общей безопасности статинов мягкие и транзиторные побочные реакции чаще отмечаются при совместном их применении с другими препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома Р450 [25]. Концентрация в плазме и риск токсичности статинов, особенно миотоксичности, существенно повышаются на фоне сильных ингибиторов CYP3A4 [16]. Сильными ингибиторами CYP3A4 являются системные азоловые противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, нефазадон), кларитромицин, эритромицин, ритонавир. При совместном приеме с CYP3A4-зависимыми статинами возможно лекарственное взаимодействие. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 (верапамил, дилтиазем) могут применяться с осторожностью с малыми дозами CYP3A4-зависимых статинов [26, 33].

В плане безопасности лекарств внимание уделяется проблеме совместного применения тиеноперидинов, прежде всего клопидогреля, и статинов. Клопидогрель является пролекарством, которое требует печеночной биотрансформации до активной формы в ходе двухступенчатого процесса, зависящего от ферментов CYP2C19 и CYP3А4. Однако исследователи не видят достаточных оснований для прекращения совместного применения клопидогреля и статинов [15, 59]. Статины могут повышать концентрацию варфарина и дигоксина, что требует клинического мониторинга.

Статины конкурируют с другими препаратами за транспортные системы печени. Так, циклоспорин, а также рифампицин транспортируются посредством переносчика OATP1B1, что является механизмом лекарственного взаимодействия со статинами и повышения риска их токсичности [59].

Кроме лекарственных препаратов возможно взаимодействие статинов с компонентами пищи. Сок грейпфрута содержит флаваноиды и дериваты фурокумарина (нарингенин и бергамоттин), которые посредством ферментов цитохрома Р450 могут ингибировать метаболизм лекарств, в том числе статинов. Взаимодействие со статинами возможно при употреблении сока грейпфрута более литра в день [33].

Употребление апельсина горького (Orange bitter) также может стать причиной повышения риска побочных эффектов статинов вследствие аналогичных механизмов. Из-за своего горького вкуса Orange bitter не пригоден к употреблению как фрукт, но включается в качестве компонента пищевых добавок, предназначенных для снижения массы тела и коррекции разнообразных симптомов (тошноты, констипации и др.), а также используется в кулинарии разных стран (алкогольные напитки и коктейли, маринады).

Безопасность статинов у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз

Назначение статинов пациентам с дислипидемией, имеющим повышенный уровень печеночных ферментов или установленное заболевание печени, является дилеммой. Между тем на практике повышение уровня трансаминаз отмечается часто, и за редким исключением причинами этого являются заболевания печени: алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), хроническая HCV- и HBV-инфекции, а также другие менее частые. Известны результаты трех крупных исследований риска применения статинов у пациентов с базальным повышенным уровнем печеночных ферментов без учета характера заболевания печени (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты исследования применения статинов при исходном повышенном уровне трансаминаз

Литературный источник

Препарат, режим

Количество пациентов

Результаты

Chalasani N. et al., 2004 [20]

Статины, 6 мес.

Когорта 1: 342 пациента с повышенным базальным уровнем трансаминаз; когорта 2: 1437 пациентов с базальным нормальным уровнем трансаминаз; когорта 3: 2245 пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз,

не получавших статины

Частота мягкого-умеренного и выраженного повышения трансаминаз в когорте 1, соответственно, 4,7% и 0,6%; в когорте 2 –1,9% (Р=0,002) и 0,2% (Р=0,2). В когорте 3 по сравнению с когортой 1 по частоте мягкого-умеренного (6,4%, Р=0,2) и большого повышения трансаминаз (0,4%, Р=0,6) различий не было

Vupralanchi R. et al., 2005 [83]

Ловастатин, 1 год

Когорта 1: 135 пациента с повышенным базальным уровнем трансаминаз; когорта 2: 620 пациентов с базальным нормальным уровнем трансаминаз; когорта 3: 2644 пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз, не получавших ловастатин

Частота мягкого-умеренного и выраженного повышения трансаминаз в когорте 1 – соответственно 4,7% и 0%, в когорте 2 – 3% (Р=0,003) и 0,3% (Р=0,9). В когорте 3 по сравнению с когортой 1 по частоте мягкого-умеренного повышения трансаминаз различий не было (11%, Р=0,2)

Athyros V.G. et al., 2010 [9]

Аторвастатин, до 3 лет

1600 пациентов (437 – с умеренным повышением уровня трансаминаз), 880 получали статины

Отмена статинов у 7 (<1%), в том числе у 3 с исходно повышенным уровнем трансаминаз

 

Согласно полученным данным, риск гепатотоксичности при назначении статинов у пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз не увеличивался. Частота побочных эффектов оказалась низкой и не превышала таковую у пациентов с нормальным уровнем ферментов.

Хронические диффузные заболевания печени.  Считается, что при диффузных заболеваниях печени метаболизм статинов нарушен. Пациенты с острыми заболеваниями печени вирусной, алкогольной или другой этиологии не получают статины до нормализации печеночных ферментов. Накапливается опыт применения статинов на фоне хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) различной этиологии. Так, A.L. Avins et al. (2008) в ходе ретроспективного когортного исследования 93106 пациентов с лабораторными или клиническими критериями ХДЗП показали, что ловастатин не ассоциировался в повышенным риском побочных печеночных осложнений. Исследование не подтвердило ассоциированную с ловастатином гепатотоксичность у пациентов с предшествующим заболеванием печени [10]. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 326 пациентов с ХДЗП с гиперхолестеринемией (хроническая HCV-инфекция, НАЖБП) изучалась эффективность и безопасность высоких доз правастатина (80 мг/сут) в течение 36 недель с контролем через 4, 8, 12, 24 и 36 недель. Показана их безопасность и хорошая переносимость [47]. По данным K. Gibson et al. (2005), M. Segarra-Newnham et al. (2007), у больных с вирусным гепатитом С на фоне применения статинов разной продолжительности не зарегистрировано достоверного повышения печеночных ферментов [35, 70]. C.M. Stanca et al. (2008) при назначении аторвастатина пациентам с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) не выявили ухудшения лабораторных печеночных тестов и индекса Мейо [74]. S. Tandra и R. Vuppalanchi (2009) на основе заключения экспертов по безопасности статинов констатировали, что статины в целом хорошо переносятся пациентами с ХДЗП [76]. Вместе с тем «Информация для специалистов о препарате Липримар» (Pfizer) содержит сведения о том, что у пациентов с алкогольным циррозом печени (ЦП) (класс В) концентрация аторвастатина в плазме значительно повышается: максимальная концентрация (Cmax) – в 16 раз, площадь под кривой (AUC) – в 11 раз. Исследователи подчеркивают важность сопоставления пользы и риска назначения статинов при заболеваниях печени. По мнению экспертов по оценке побочного действия статинов на печень The National Lipid Association Statin Safety, применение статинов безопасно у больных с компенсированными ЦП, неалкогольным стеатозом и стеатогепатитом [61]. Такой же точки зрения придерживаются и другие специалисты [4, 35, 47, 62, 70]. Так, G. Anfossi et al. (2004) на основании исследования заключили, что больные хроническими гепатитами могут получать статины, если риск кардиоваскулярных болезней повышен и возможен контроль печеночных функций [4].

Безопасность статинов при неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени. Хотя известно множество причин стеатоза печени, однако НАЖБП в основном ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и метаболическим синдромом (МС), что дало основание рассматривать НАЖБП как печеночную манифестацию МС [26, 28, 44]. НАЖБП занимает важное место в клинической медицине как чрезвычайно частая патология. Пациенты с НАЖБП – типичные кандидаты для назначения статинов. Проблема безопасности статинов на фоне существующей НАЖБП чрезвычайно актуальна в плане допустимости их применения для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при сопоставлении пользы и риска, хотя в процессе их применения изучаются и позитивные эффекты в отношении печени.

В ходе изучения применения статинов при НАЖБП происходила эволюция взглядов: I этап – статины могут оказывать негативный эффект на печень, II этап – статины достаточно безопасны и их применение допустимо, III этап – статины для печени полезны и необходимы.

Негативная позиция основана на выявленных свойствах статинов повышать печеночную экспрессию рецепторов ЛПНП и липогенез в печени, что может стать причиной усиления жировой инфильтрации печени [18].

Нейтральная позиция базируется на результатах исследований применения статинов у пациентов с НАЖБП – как со стеатозом, так и с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), протекающим с повышенным уровнем печеночных ферментов. Исследователи не выявили достоверных различий уровня ферментов по сравнению с плацебо [20, 65, 68]. Так, по данным P. Riley et al. (2008), у пациентов с НАЖБП на фоне лечения статинами подъем АЛТ > 40 ЕД/л отмечен в 15,4% случаев, был преходящим и возвращался к норме после перерыва в лечении [65]. Получены результаты исследования влияния статинов на морфологическую картину печени: M. Ekstedt et al. (2007) при сравнении морфологической картины печени до начала и через 10,3–16,3 года лечения по сравнению с группой контроля (без статинов) не отметили прогрессирования фиброза [32]. R. Vuppalanchi и N. Chalasani (2006) сделали вывод, что колебания печеночных ферментов могут быть проявлением естественного прогрессирования заболевания печени, а не статин-обусловленным эффектом [83].

Позитивное отношение находится в стадии формирования и основано на результах экспериментальных и клинических исследований. В экспериментах применение статинов у животных с ИР приводило к супрессии гиперпродукции VLDL и увеличению чувствительности к инсулину [49], уменьшению стеатоза, воспаления и повреждения гепатоцитов при НАЖБП [52]. В клинических исследованиях при НАЖБП установлена способность статинов уменьшать продукцию индуцированного IL-6 С-реактивного белка в гепатоцитах [7], снижать концентрацию в сыворотке продуктов углеводного обмена [50]. H.A. Wiesinger et al. (2008) у пациентов с НАЖБП при НАСГ с повышенным уровнем АСТ (> 60 ЕД/л) назначение статинов приводило даже к нормализации активности АСТ и было безопасным [85]. E. Gomez-Dominguez et al. (2006) сообщает о положительном опыте применения аторвастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут, которые способствовали нормализации уровня трансаминаз [37]. Известны результаты рандомизированного контролируемого исследования применения аторвастатина в дозе 20 мг/сут в течение 12 мес. (V.G. Athyros al., 2006) – констатировано улучшение ультразвуковых показателей печени при НАЖБП [8].

Полученные результаты указывают на эффективность и безопасность применения статинов при НАСГ. По мнению G. Anfossi et al. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных при сопровождающемся дислипидемией НАСГ у пациентов с ИР [4]. В ходе The Asia-Pacific Working Party on NAFLD были сформулированы общие подходы к лечению НАЖБП, и статины были признаны как безопасные и рекомендованные, а частый мониторинг АЛТ – как не требуемый [19]. Последнее наиболее крупное исследование применения аторвастатина, включавшее пациентов с НАЖБП (GREACE, 2010), позволило сделать следующие выводы: 1) статины улучшают лабораторные показатели у пациентов с НАЖБП, 2) эффект статинов был более выражен у пациентов с отклонениями тестов и 3) наиболее заметен у лиц, у которых алкоголь и другие этиологические факторы заболевания печени были исключены [9].

Подводя результаты анализа всех точек зрения и аргументов в их пользу, а также принимая во внимание известную роль НАЖБП как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и потребность пациентов в препаратах, снижающих уровень липидов, актуальной может быть следующая позиция:

·?пациенты, нуждающиеся в статинах, часто имеют НАЖБП;

·?статины преимущественно не оказывают негативных эффектов на печень у пациентов с НАЖБП;

·?побочные печеночные эффекты статинов редкие;

·?статины оказывают эффекты, снижающие ИР;

·?статины оказывают полезный эффект на структуру и функции печени при НАЖБП.

Вместе с тем статины для лечения собственно НАЖБП, в том числе НАСГ, рутинного распространения в клинической практике пока не получили.

Статины при заболеваниях печени со вторичной гиперлипидемией

Вторичная гиперлипидемия типична для холестатических болезней печени, в том числе для первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Такая гиперлипидемия клинически значима, – по данным C.M. Stanca et al. (2008), около 12% больных ПБЦ умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, что делает проблему коррекции гиперлипидемии актуальной [74]. При токсическом поражении печени спиртсодержащими жидкостями (случаи которого имели место в Беларуси в 2006–2007 гг.) протекавшем с внутрипеченочным холестазом, уровень ХС в большинстве случаев составлял 12–15 ммоль/л, а в отдельных достигал 30–32 ммоль/л.

Результаты двух небольших исследований применения симвастатина для коррекции гиперлипидемии при ПБЦ показали редукцию уровня ХС, безопасность лечения и даже снижение активности лабораторных маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП) [1, 29, 69]. T. Stojakovic et al. (2007) у пациентов с ПБЦ с неполным биохимическим ответом на урсодезоксихолевую кислоту установили положительный эффект статинов в отношении снижения ХС без влияния на холестаз [75].

Другая клиническая ситуация – индуцированная иммуносупрессивной терапией гиперхолестеринемия, являющаяся частым осложнением после трансплантации печени, а также почки и сердца [2, 87]. Показана безопасность применения статинов под контролем печеночных тестов для коррекции гиперлипидемии у этой категории пациентов. Так, у больных после трансплантации печени с посттрансплантационной гиперлипидемией, получавших иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус или сиролимус), при добавлении статинов не обнаружено побочных печеночных эффектов и изменения фармакокинетики циклоспорина [51, 77, 87]. W. Lisik et al. (2007) на основании ретроспективного исследования 325 больных после трансплантации почки сообщают о пятикратном подъеме печеночных ферментов у 3,4% пациентов (статины отменены), трехкратном – у 3,0% (прием статинов продолжен) [48]. Такие исследования убедительно демонстрируют безопасность статинов в контексте лекарственного взаимодействия.

Вместе с тем, несмотря на полученные данные об увеличении числа сердечно-сосудистых осложнений при вторичной гиперхолестеринемии и отдельные положительные результаты использования статинов при холестатических заболеваниях печени, сама по себе вторичная гиперхолестеринемия без наличия других факторов риска не требует специфического вмешательства, и использование статинов для ее коррекция правилом не является [2, 12].

Безопасность статинов в отдельных группах пациентов

В отношении детей и лиц пожилого и старческого возраста специально обсуждается безопасность статинов. Пациентам пожилого и старческого возраста статины назначаются реже из-за опасности побочных эффектов. Исследование TNT ориентировано на применение статинов именно в этой возрастной группе (n = 2847). Показана низкая, сопоставимая с результатами исследования, полученными авторами в других группах, частота побочных эффектов при приеме низких доз – 5,2%, высоких – 8,3%; частота отмены препарата при приеме низких доз – 2,2%, высоких – 4,4%; частота персистирования (1–4 дня) повышенного уровня транcаминаз (более трех норм) при приеме 10 мг/сут – 1,3% (n=24), высоких – 0,1% (n = 1) [43]. Ретроспективный анализ 50 рандомизированных клинических исследований (5924 пациента старше 65 лет) показал частоту персистирования повышенного уровня трансаминаз более 3 раз, наличие побочных эффектов на фоне приема аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут 0,1%, 0%, 0,2%, 0,5%, соответственно, в группе плацебо – 0,2% и сходную частоту отмены препаратов. Серьезные побочные эффекты отмечены у 1% [39].

Положительные эффекты статинов в отношении печени

В последние годы появились экспериментальные и клинические данные о положительных эффектах статинов в отношении печени (обзор данных приведен в табл. 3).

 

Таблица 3. Вид исследования, литературные источники

Выявленные эффекты

Вид исследования,

литературные источники

Противовоспалительные эффекты симвастатина в отношении цисплатин-индуцированноого повреждения и дисфункции печени и почек путем предупреждения переокисления липидов и фиброза, нейтрофильной инфильтрации

Экспериментальное, [40]

Ослабление аторвастатином воспалительной реакции печени, вызванной ангиотензинном II

Экспериментальное, [56]

Положительный эффект флувастатина в отношении усиления регенерации и микроциркуляции, подавления активности звездчатых клеток

Экспериментальные, [27, 79]

Протективная роль симвастатина в отношении повреждения печени при ишемии/реперфузии

Экспериментальное, [44]

Снижение печеночной резистентности (основание для дальнейших исследований возможности применения статинов при портальной гипертензии у больных ЦП)

Экспериментальное, [82]

Улучшение печеночного кровотока благодаря усилению продукции оксида азота

Рандомизированное контролируемое (применение симвастатина 40 мг/сут у больных ЦП), [88]

Достоверное увеличение выживаемости и возможность использования правастатина в качестве адьювантной терапии

Рандомизированное контролируемое (применение правастатина у больных с гепатоцеллюлярным раком, леченных транскатетерной артериальной эмболизацией), [41]

Супрессивный эффект флувастатина на вирус гепатита С

in vitro, [11]

Противовоспалительные свойства при ПБЦ

Клиническое, [12]

Cнижение риска гепатоцеллюлярного рака печени

Клиническое, [24]

 

Вместе с тем требуются большие исследования с морфологическим контролем для суждения о пользе статинов у больных ХДЗП.

Мониторинг гепатотоксичности

Наряду с контролируемыми исследованиями безопасности статинов уже накоплен огромный опыт их практического использования, проведены специальные когортные исследования по мониторингу лечения, что имеет большое значение, так как препарат получили огромное количество пациентов, в том числе имеющих факторы риска, сопутствующие заболевания, принимающих другие препараты. В результате исследований мониторинга гепатотоксичности статинов показано, что в течение от 6 до 42 месяцев отклонения хотя бы одного печеночного теста отмечались у 0,3–1,0% больных (табл. 4).

 

Таблица 4. Результаты мониторинга гепатотоксичности статинов

Литературный источник

Препарат, дозы, режим

Количество больных

Дизайн исследования

Результаты

Matsuzawa Y. еt al., 2003 [53]

Симвастатин, 5 мг/сут, 6 мес.

51321 пациентов

Когортное исследование (The Japan Lipid Int. Trial)

Печеночные осложнения у менее 1% больных

Andrade S.E. et al., 2003 [3]

Статины, в течение не менее 180 дней, период 01.01.1991– 31.12.1996

4178 новых потребите- лей статинов

Ретроспективное исследование

Отклонения хотя бы одного из функциональных печеночных тестов (более трех норм) у 0,9% больных

Tragni E. et al., 2007 [81]

Статины, от 6 до 42 мес.

14120 новых потребите- лей статинов

База данных Italian College of General Practitioners (Health Search)

Частота повышения (более трех норм) АСТ 0,1%, АЛТ 0,1%. Не было различий между группами высокого и невысокого риска

 

Исследователи придерживаются точки зрения об отсутствии необходимости рутинного мониторинга лабораторных печеночных тестов. K.G. Tolman et al. (2002) исследовали результаты рутинного скрининга аминотрансфераз на уровне первичной медико-санитарной помощи с использованием компьютеризированных медицинских протоколов (Бостон, США). Были идентифицированы все пациенты, получавшие в 1998 г. статины (1194 человек, у 1014 хотя бы один раз были исследованы лабораторные тесты). У 1,0% больных было достоверное повышение трансаминаз и у 0,5% – умеренное, но ни в одном случае его достоверно нельзя было связать с приемом статинов [80]. Эти данные подвергает сомнению обоснованность рутинного исследования трансаминаз у потребителей статинов: рутинный мониторинг не рассматривается как эффективный подход в отношении предупреждения серьезных поражений печени, в том числе ОПН, преимущественно из-за их чрезвычайной редкости и плохой предсказательной ценности минимального повышения АЛТ. J. Armitage (2007) полагает, что рутинный мониторинг печеночных функций после начала лечения не рекомендуется для симвастатина, правастатина и ловастатина в дозах до 40 мг/сут, но рекомендован для других статинов и для высоких доз любых статинов [6].

Существуют различные рекомендации относительно базового исследования и мониторинга печеночных ферментов при лечении статинами. Они меняются и не основываются на данных клинической практики [73]. Так, FDA предписывает указывать в инструкциях по применению статинов требование определять печеночные тесты до начала и через различные в зависимости от препарата интервалы в течение лечения [3]. Согласно руководству the American College of Physicians относительно контроля липидов у больных СД 2 типа при лечении статинами рутинный мониторинг функциональных печеночных тестов не рекомендуется за исключением специальных ситуаций [82].

The National Lipid Association’s Statin Assessment Task Force (США, 2005) на основании анализа широкого использования статинов считает, что побочные эффекты не требуют рутинного мониторинга печени, но рекомендуются у пациентов с имеющимися симптомами поражения печени [54]. С точки зрения экспертной группы гепатологов, более чувствительной тактикой оценки проявлений токсического влияния на печень у лиц, принимающих статины, следует считать не периодическую оценку транаминаз, а постоянное наблюдение за клинически значимыми симптомами нарушения функции печени, включая желтуху, общее недомогание, повышенную утомляемость и сонливость, а при появлении таких симптомов – исследование фракций билирубина, которые оказались наиболее информативным биохимическим показателем для выявления клинически значимого повреждения печени по сравнению с изолированным повышением уровня трансаминаз.

Рекомендации экспертов по оценке побочного действия статинов на печень The National Lipid Association Statin Safety (США) (2006) [55]:

1. Во время обычного общего обследования больных, включая тех, кто уже принимает статины, желательно оценивать уровень печеночных трансаминаз. Если получены патологические результаты анализов, необходимо провести дополнительное обследование для определения причины таких результатов.

2. До тех пор, пока не будет изменена информация по применению статинов, одобренная FDA, считается целесообразным продолжить определение уровня трансаминаз до начала лечения, через 12 недель после начала лечения, после увеличения дозы препарата и затем периодически. Однако необходимость периодической оценки биохимических показателей функции печени не доказана и имеется необходимость в изменении существующих рекомендаций FDA.

3. Врачи должны настороженно относиться к сообщению больных, принимающих статины, о появлении желтухи, общего недомогания, повышенной утомляемости, сонливости и связанных с ними симптомов, которые могут быть признаком возможного токсического влияния терапии на печень. Проявления токсического влияния на печень включают желтуху, увеличение печени, увеличение уровня непрямого билирубина и повышение протромбинового времени (в более высокой степени, чем просто повышение уровня печеночных трансаминаз).

4. Наиболее информативным биохимическим показателем для выявления клинически значимого повреждения печени считается оценка фракций билирубина, которые в отсутствие обструкции желчевыводящих путей служат более точным прогностическим фактором повреждения печени по сравнению с изолированным повышением уровня трансаминаз.

5. При обнаружениии врачом признаков клинически значимого повреждения печени у больных, применяющих статины, терапия ими должна быть прекращена. Следует предпринять попытки установления причины повреждения печени, и при наличии показаний больной должен быть направлен на консультацию к гастроэнтерологу или гепатологу

6. При изолированном повышении уровня трансаминаз в 1–3 раза по сравнению с верхней границей нормы в отсутствие клинических проявлений нет необходимости в прекращении приема статинов.

7. При изолированном повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы при обычном обследовании больного, которому назначаются статины, анализ должен быть повторен, и в случае сохранения повышенного уровня печеночных ферментов следует исключить другую причину такого повышения. При этом в зависимости от клинических данных следует учитывать возможность продолжения приема статина, снижения его дозы или прекращения лечения.

8. По мнению экспертов по оценке побочного действия статинов на печень, применение статинов безопасно у больных с компенсированными циррозами печени, хроническими заболеваниями печени, жировым гепатозом неалкогольного генеза или неалкогольным стеатогепатитом.

Анализ литературных данных относительно безопасности статинов позволяет заключить, что гепатотоксичность является редкой, а внимание, сфокусированное на повышении уровня транс-аминаз на фоне статинов, неадекватно. Уверенное владение информацией в области данной проблемы позволяет врачу в каждом конкретном случае соотнести пользу и риск применения статинов и при наличии веских оснований для лечения сделать правильный выбор без ложной тревоги.

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1.AbuRajabM., KaplanM.M. //Dig. Dis. Sci.–2010.–Vol.55.–P. 2086–2088.

2. Al-AliabadiA.Z., MahrS., Dunkler D. et al. // Transplantation. – 2008. – Vol. 86. – P. 1771–1776.

3. Andrade S.E., Donahue J.G., Chan K.A. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. –2003. – Vol. 12. – P. 307–313.

4. Anfossi G., Massucco P., Bonomo K., Trovati M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 14. – P. 215–224.

5. Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. // Hepatology. – 2008. – Vol. 48. – P. 662–669.

6. Armitage J. // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 1781 – 1790.

7. Arnaud C., Burger F., Steffens S. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. – 2005. – Vol. 25. – P. 1231–1236.

8. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2006. – Vol. 22. – P. 873 – 883.

9. Athyros V.G., Tziomales K., Gossios T.D. et al., // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 1916–1922.

10. Avins A.L., Manos M.M., Ackerson L. et al. // Drug Saf. – 2008. – Vol. 31. – P. 325–334.

11. Bader T., Fazili J., Madhoun M. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 1384–1389.

12. Balmer M.L., Dufour J.F. // Swiss Med. Wkly. – 2008. – Vol. 138. – P. 415–419.

13. Bays H. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 6C–26C.

14. Bhardwaj S.S., Chalasani N. // Clin. Liver. Dis. – 2007. – Vol. 11. – P. 597–613.

15. Bhindi R., Ormerod O., Newton J. et al. // QJM. – 2008. – Vol. 101. – P. 915–992

16. Boger R.H. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 39. – P. 369–382.

17. Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N. et al. // Am. J. Cardiol. – 1994. – Vol. 74. – P. 667–673.

18. Browning J.D. // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 466–471.

19. Calderon R.M., Cubeddu L.X., Goldberg R.B., Schiff E.R. // Mayo Clin. Proc. – 2010. – Vol. 85. – P. 349– 356.

20. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J.et al. // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 1287–1292.

21. Chan H.L., de Silva H.J., Leung N.W. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 22. – P. 801–808.

22. Chang C.Y., Schiano T.D. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 25. – P. 1135–1151.

23. Charles E.C., Olson K.L., Sandhoff B.J. et al. // Am. J. Med. – 2005. – Vol. 118. – P. 618–624.

24. Chiu H.F., Ho S.C., Chen C.C., Yang C.Y. // Am. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 106. – P. 984–898.

25. Clark L.T. // Am. Heart. J. – 2003. – Vol. 145. – P. 387–396.

26. Cohen L.H., Anania F.A. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97 (Suppl.). – P. 77C–81C.

27. Colakoglu T., Nursal T.Z., Ezer A. et al. // Transplant. – 2010. – Vol. 42. – P. 3823–3827.

28. Dale K.M., White C.M., Henyan N.N. et al. // Am. J. Med. – 2007. – Vol. 120. – P. 706–712.

29. Del Puppo M., Galli Kienle M., Crosignani A. et al. // J. Lipid Res. – 2001. – Vol. 42. – P. 437–441.

30. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. // JAMA. – 1998. – Vol. 279. – P. 1615–1622.

31. Dujovne C.A. // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 1411–1413.

32. Ekstedt M., Franzen L.E., Mathuesen U.L. et al. // J. Hepatol. 2007. – Vol. 47. – P. 135–141.

33. Escobar C., Echarri R., Barrios V. // Vasc. Health Risk Manag. – 2008. – Vol. 4. – P. 525–533.

34. Garcia-Rodriguez L.A., Masso-Gonzalez E.L., Wallander M.A., Johansson S. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2008. – Vol. 17. – P. 943–952.

35. Gibson K., Rindone J.P. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – P. 1278–1279.

36. Gillett R.C., Norrell A. // Am. Fam. Physician. – 2011. – Vol. 83. – P. 711–716.

37. Gomez-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Monteagudo J.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 23. – P. 1643–1647.

38. Guyton J.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97(8A). – 95C–97C.

39. Hey–Hadavi J.H., Kuntze E., Luo D. et al. // Am. J. Geriatr. Pharmacother. – 2006. – Vol. 4. – P. 112–122.

40. Iseri S., Ercan F., Gedik N. et al. // Toxicology. – 2007. – Vol. 230. – P. 256–264.

41. Kawata S., Yamasaki E., Nagase T. et al. // Br. J. Cancer. – 2001. – Vol. 84. – P. 886–891.

42. Koren M.J., Hunninghake D.B. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1772–1779.  

43. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1425–1435.

44. Lai I.R., Chang K.J., Tsai H.W., Chen C.F. // Transplantation. – 2008. – Vol. 85. – P. 732–738.

45. Law M., Rudnicka A.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 52C–60C.

46. Lennernas H., Fager G. // Clin. Pharmacokinet. – 1997. –Vol. 32. –P. 403–425.

47. Lewis J.H., Mortensen M.E., Zweig S. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 1453–1463.

48. Lipka L., Sager P., Strony J. et al. // Drugs Aging. – 2004. – Vol. 21. – P. 1025–1032.

49. Mangaloglu L., Cheung R.C., Van Iderstin S.C. et al. // Metabolism. – 2002. – Vol. 51. – P. 409–418.

50. Mannucci E., Monami M., Rotella C.M. // Nutr. Metab. Cardiovascular. Dis. – 2007. – Vol. 17. – P. 719–726.

51. Martin J.E., Cavanaugh T.M., Trumbull L. et al. // Clin. Transplant. – 2008. – Vol. 22. – P. 113–119.

52. Martin–Castillo A., Castells M.T., Adanez G. et al. // Biomed. Pharmacother. – 2010. – Vol. 64. – P. 275–281.

53. Matsuzawa Y., Kita T., Mabuchi H. et al. // Circ. J. – 2003. – Vol. 67. – P. 287–294.

54. McKenney J.M. // Am. J. Manag. Care. –2006. – Vol.12 (Suppl. 11). – S310–317.

55. McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A. et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – 89C–94C.

56. Moreno M., Ramalho L.N., Sancho–Bru P. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2009. – Vol 296. – G147–G156.

57. Muscari A., Puddu G.M., Puddu P. Lipid–lowering drugs: are adverse effects predictable азота and reversible?// Cardiology. – 2002. –Vol. 97.–P. 115–121.

58. Navaneethan S.D., Nigwekar S.U., Perkovic V. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009. – Vol. 3. – P. CD004289.

59. Neubauer H., Mugge A. // Curr. Pharm. Des. – 2006. – Vol. 12. – P. 1271–1280.

60. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 80. – P. 565–581.

61. Newman C., Tsai J., Szarek M. et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 61–67.

62. Onofrei M.D., Butler K.L., Fuke D.C., Miller H.B. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease // Pharmacotherapy. – 2008. – Vol. 28. – P. 522–529.

63. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2005. – Vol. 294. – P. 2437–2445.

64. Pedersen T.R., Kieksus J., Berg K. et al. // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383–1389.

65. Pfeffer M.A., Keech A., Sacks F.M. et al. // Circulation.  – 2002. – Vol. 105. – P. 2341–2346.

66. Pirmohamed M. // Handb. Exp. Pharmacol. – 2010. – Vol. 196. – P. 477–491.

67. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2195– 2207.    68. Riley P., Sudarshi D., Johal M. et al. // Int. J. Clin. Pract. – 2008. – Vol. 62. – P. 374–381.

69. Ritzel U., Leonhardt U., Nather M. et al. // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 36. – P. 454–458.

70. Segarra–Newnham M., Parra D., Martin-Cooper E.M. // Pharmecotherapy. – 2007. – Vol. 27. – P. 845 – 851.

71. Shepherd J., Barter P., Carmena R. et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Waters+D%22%5BAuthor%5D// Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 1220–1226.

72. Silva M.A., Swanson A.C., Gandhi P.J., Tataronis G.R. // Clin. Ther. – 2006. – Vol. 28. – P. 26–35.

73. Smith C.C., Bernstein L.I., Davis R.B. et al. // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 688–692.

74. Stanca C.M., Bach N., Allina J. et al. // Dig. Dis. Sci. – 2008. – Vol. 53. – P. 1988–1993.

75. Stojakovic T., Putz–Bankuti C., Fauler G. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 776–784.

76. Tandra S., Vuppalanchi R. // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. – 2009. – Vol. 11. – P. 272–278]

77. Taylor P.J., Kubler P.A., Lynch S.V. et al. // Ann. Pharmacother. – 2004. – Vol. 38. – P. 205–208.

78. Thavendiranathan P., Bagai A., Brookhart M.A., Choudhry N.K. // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 2307–2313.

79. Tokunaga T., Ikegami T., Yoshizumi T. et al. //Dig. Dis. Sci. – 2008. – Vol. 53. – P. 2989–2994.

80. Tolman K.G. // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 1374–1380.

81. Tragni E., Filippi A., Mazzaglia G. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2007. – Vol. 16. – P. 625–657.

82. Trebicka J., Hennenberg M., Laleman W. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 242–253.

83. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. // Am. J. Med. Sci. – 2005. – Vol. 329. – P. 62–65.

84. Wiegman A., Hutten B.A., de Groot E. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 331–337.

85. Wiesinger H.A., Shah J., White A. et al. // Ann. Hepatol. – 2008. – Vol. 7. – P. 63–66.

86. Williams D., Feely J. // Clin. Pharmacokinet. – 2002. – Vol. 41. – P. 343–370.

87. Zachoval R., Gerbes A.L., Schwandt P., Parho-fer K.G. // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35. – P. 86–91.

88. Zafra C., Abraldes J.G., Turnes J. et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis // http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Fernandez+M%22%5BAuthor%5DGastroentero-logy. – 2004. – Vol. 126. – P. 749–755.

 

Медицинские новости. – 2011. – №8. – С. 24-30.

 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.


Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=5048


Поделись с друзьями



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Торакалгия. Основные причины и виды боли в грудной клетке Красивые орнаменты для вышивки

В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота В чем проблема связанного азота

ШОКИРУЮЩИЕ НОВОСТИ